Hyperinsulinisme

L'hyperinsulinisme, surtout en âge néonatale et petite enfance, impose une vigilance constante de l’enfant pour éviter les hypoglycémies. L'anxiété constante liée au fait de veiller à ce que leurs enfants se nourrissent suffisamment pour éviter les troubles neurocognitifs, et l'impact négatif du manque de sommeil dû à la surveillance nocturne du glucose présente une charge psychosociale (et souvent financière) importante.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35183224/

Condition causée par un dérèglement de la sécrétion d'insuline par les cellules β produisant un état hypoglycémique. Le CHI se manifeste au cours de la première semaine de vie dans la majorité des cas.

Premiers signes de CHI

• agitation
• mauvaise alimentation
• léthargie
• un cri aigu ou faible
• Les signes plus graves reflétant une neuroglycopénie sont l'apnée, les crises, l'irritabilité grave, le coma ou l'état épileptique

L'étiologie peut être acquise ou génétique. Dans la période néonatale, les formes acquises sont généralement associées à des conditions telles que le stress périnatal ou le diabète gestationnel maternel et sont souvent transitoires.

Transitoire

• Nourrisson de mère diabétique
• Asphyxie périnatale
• Maladie hémolytique rhésus
• Retard de croissance intra-utérin
• mutations HNF4A / HNF1A

Persistant

• génétique: le plus fréquent: mutations homozygotes ou hétérozygotes de perte de fonction du canal KATP ABCC8/ KCNJ11.
• mutation paternelle du canal KATP et une perte d'hétérozygotie somatique du chromosome 11p15 entraînant une forme focale ne répondant pas au diazoxide.
• Autres: GCK/ GDH/ HADH/ HNF4A/ HNF1A/ UCP2/ SLC16A1/PMM2/HK1/PGM1/FOXA2/CACNA1D/EIF2S3
• syndromes avec de multiples autres facteurs associés (comme le syndrome de Beckwith-Wiedemann ou le syndrome de Kabuki)

Autres

• Post- hypoglycémie hyperinsulinémique prandiale
• Insulinome (enfants plus âgés, antécédents familiaux de néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (MEN1).)
• Munchausen by proxy
• Hypoglycémie hyperinsulinémique induite par l'exercice physique

Une rémission spontanée de l'hyperinsulinisme néonatal dit "persistant" et/ou une réversion vers un diabète à l'âge adulte ont été rapportées chez des patients porteurs de mutations dans ABCC8, HNF4A ou HNF1A

Prélèvements ( cf fiche hypoglycémie)

Correction d’une hypoglycémie 

• p.o. : Dextrose 40% gel buccal
• i.v. chez le nouveau-né et le nourrisson : G10%: 2mL/kg en IV lente (2-3 minutes)
• assurer des apports continus de glucose

Débit glucidique en continu (exemples)

• Chez le nouveau-né : 8 mg/kg/min

GLUCAGON  injection SC ou IM ou IV. (action immédiate, mais transitoire). 

Après discussion avec équipe spécialisée:

IMAGERIE:

Examen de médecine nucléaire : positron emission tomography (PET) /CT scan  en combinaison avec un scanner 

ANALYSE MOLECULAIRE

Jusqu'à 90% patients qui ne répondent pas au diazoxide présentent des mutations dans ABCC8, KCNJ11 ou GCK .

L'analyse génétique rapide combinée à l’imagérie permet de différencier la forme diffuse d’une forme focale avec une sensibilité (88 %) et une spécificité (94 %) élevées.

TRAITEMENT d'un hyperinsulinisme avéré :

• enrichissement alimentaire en glucides (dextrine maltose) (fractionnée ou en continue sur une sonde),
• Si les hypoglycémies persistent (>5 jrs chez le nouveau-né), et en l’absence de contreindication considérer :  
• DIAZOXIDE + diuretiques
• Analogues de la somatostatine (Octreotide) en cas de contre-indication au diazoxide, ou en 2nde ligne thérapeutique

Nouveaux traitements de longue durée :

• Lanreotide
• Long-acting release octreotide (LAR Octreotide)

Chirurgie

La chirurgie n’est pas indiquée chez les patients sensibles au traitement par diazoxide.

Pour les patients résistants à la médication ou en cas de forme focale, l’indication opératoire peut être discutée en équipe pluridisciplinaire (la sévérité des formes focales peut s’améliorer avec le temps)

Critères de diagnostic de l'hyperinsulinisme (Rev Endocr Metab Disord (2020) 21:577–597)

Glycémie<3,0 mmol/l  (<2.6 chez le nouveau-né) et :

• Insuline détectable
• C-Peptide détectable (≥0,5 ng/mL)
• Acides gras libres abaissés ou supprimé (<1,5 mmol/l )
• Corps cétoniques abaissés ou supprimé (3-β-hydroxybutyrate <2 mmol/l )
• Ammonium Normal. Peut être élevée en cas de syndrome HI/HA (Hyperinsulinemic hypoglycemia hyperammonemia syndrome)
• Hydroxybutyrylcarnitine normale. Élevée en cas d'HH en raison de la mutation de l'HADH.
• Cortisol, hormone de croissance élevée. Généralement, cortisol >20 μg/dL [500 nmol/L] ; hormone de croissance >7 ng/mL - les jeunes enfants peuvent avoir une faible réponse contre-régulatrice.
• Acides aminés et acides organiques urinaires Normaux. La leucine, l'isoleucine et la valine peuvent être supprimées dans l'HH.
• IGFBP-1 abaissé car l'insuline régule négativement l'expression de l'IGFBP-
• Proinsuline >20 pmol/l

Informations supplémentaires lorsque le diagnostic d'hyperinsulinisme est incertain :

• Taux de perfusion de glucose >8 mg/kg/min pour atteindre l'euglycémie.
• Administration de glucagon par voie im ou iv ou d'octréotide par voie sc : réponse glycémique positive >1,5 mmol/l .

Cible thérapeutique :

• glycémies entre 3.3 et 8 mmol/L

Hypoglycémie

• état de mal épileptique en lien avec une hypoglycémie profonde, des troubles hémodynamiques concomitants
• risque de séquelles neurologiques

Alimentaiton riche en glucides

• troubles de l’oralité
• surpoids.

Effets indésirables du Diaxozide :

• hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)
• rétention hydro-sodée (ajout de diurétique. p.ex. spironolactone récommandé)
• hypertrichose
• péricardite
• hypokaliémie
• hyponatriémie

Effets indésirable analogues de la somatostatine

• risque d’entérocolite ulcéro-nécrosante chez le nouveau né,
• douleurs abdominales,
• diarrhées,
• insuffisance du pancréas exocrine (au début de traitement) qui peut nécessiter un traitement transitoire par enzymes pancréatiques,
• nausées,
• vomissements,
• lithiases vésiculaires pouvant nécessiter un traitement par acide ursodésoxycholique
• nodules souscutanés aux sites d’injection 
• hépatite médicamenteuse
• syndrome du QT long
• insuffisance thyroïdienne
• Hypoglycémies de « fin de dose »

• https://link.springer.com/article/10.1007/s11154-020-09548-7
• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34001718/