Cystic Fibrosis Related Diabetes - CFRD

Physiopathologie

La physiopathologie du CFRD semble mixte: d’une part, la sécrétion d’insuline est altérée due aux altérations structurelles et fonctionnelles des cellules alpha et beta liées au dysfonctionnement de CFTR , d’autre part en raison de la fibrose pancréatique progressive .

Conséquences du CFRD

L’amélioration de la mortalité ces dernières années est, entre autre, due à une thérapie plus agressive du CFRD qui est associé aux complications suivantes :

• Diminution de la fonction pulmonaire (jusqu’à 20% de réduction du VEMS)
• Mauvaise prise pondérale
• Retard de croissance
• Diminution de l’indice de masse corporelle (ou BMI)
• Catabolisme protéinique
• Augmentation des infections bactériennes à cause de l’hyperglycémie chronique
• Les complications micro vasculaires (rétino-, néphro-, neuropathie) ont la même fréquence que dans le diabète d’autre cause et sont associées à la durée du diabète et l’équilibre métabolique. Par contre, il ne semble pas y avoir un risque accru de maladie cardiovasculaire.

Présentation clinique du CFRD

Les symptômes classiques du diabète (polyurie, polydipsie, décompensation acido-cétosique) sont rares. La majorité des patients sont asymptomatiques lors du diagnostic de CFRD, ou présentent des signes peu spécifiques :

• Diminution de la fonction pulmonaire (jusqu’à 20% de réduction du VEMS)
• Mauvaise prise pondérale
• Retard de croissance
• Diminution de l’indice de masse corporelle (ou BMI)
• Augmentation des infections bactériennes à cause de l’hyperglycémie chronique

Dépistage

La haute fréquence du CFRD, les complications associées, et l’absence de symptômes spécifiques requièrent un dépistage précoce. Les guidelines récentes (Moran 2018) recommandent le dépistage par test d’hyperglycémie provoquée orale .

• Annuellement dès 10 ans chez tout patient sans diagnostic de CFRD
• En cas de suspicion de diabète indépendamment de l’âge (cf. présentation clinique)
• Chez la femme qui planifie une grossesse ou dès la connaissance d’une grossesse, sans dépistage normal dans les 6 mois précédents.
• 12-16 semaines de gestation (SG) et 24-28 SG des femmes non connue pour CFRD
• 6-12 semaines après une grossesse suivie pour un diabète gestationnel
• Avant transplantation si le sujet sans dépistage normal dans les 6 mois précédents

Par ailleurs, il est recommandé de réaliser :

• Profil glycémique (préprandiale + H2-postprandiale durant 48h) lors d’exacerbation pulmonaire aiguë requérant des ATB IV et/ou une corticothérapie systémique

• Glycémie x1/mois pendant et juste après une nutrition entérale sur sonde/stomie

En raison d’une mauvaise corrélation avec la glycémie moyenne chez le patient atteint de mucoviscidose (valeurs souvent inadéquatement basses), l’HbA1c n’est pas recommandée pour le dépistage, et semble peu utile dans le suivi d’un CFRD.

Diagnostic (Moran 2018)

Le diagnostic est posé lors de l’apparition des premières anomalies ci-dessous, même si une régression des anomalies peut être observée par la suite.

Cas particulier : un diabète gestationnel ne permet pas le diagnostic de CFRD, et les patientes doivent alors être dépistées 6 à 12 semaines après la fin de la grossesse afin de confirmer ou d’infirmer le diagnostic de CFRD.

1) Test de tolérance au glucose (HGPO) avec de 1.75g/kg (max 75g) de glucose

2) Glycémies

3) Hémoglobine glyquée

Bien qu’inutile pour le dépistage, une HbA1c > 6.5% permet le diagnostic de diabète.

4) Mesure du glucose en continu (CGM= continuous glucose monitoring)

La mesure sous-cutanée en continu du glucose est aujourd’hui possible de manière techniquement facile et peu invasive (par exemple Freestyle Libre, Dexcom G6). Cette méthode peut être utilisée autant en milieu hospitalier qu’ambulatoire, et reflète le profil glycémique réel. 

Le pourcentage de mesures par CGM > 8 mmol/L et le nombre de pics par jour > 11 mmol/L présentent des corrélations avec les points intermédiaires de la glycémie pendant l'HGPO, mais pas avec la valeur de la glycémie à 2 heures. (Journal of Cystic Fibrosis 20 (2021) 779–784)

Bilan complémentaire en cas de diagnostic de CFRD

• TA / FC à chaque visite
• Examen ophtalmologique lors du diagnostic et à 5 ans puis annuellement.
• Microalbuminurie / créatininurie : examen annuel
• Profil lipidique annuel
• Peptide C à jeun avec glycémie

Traitement

Une insulinothérapie est nécessaire en cas de diabète.  Les traitements oraux ou s.c. autres (comme les analogues de GLP-1) ne sont actuellement pas recommandé en dehors d’études cliniques.

L'introduction récente du traitement combiné par  Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor semble dans des études pilote montrer des effets bénéfiques sur la fonction endocrine du pancréas et améliorer la tolérance au glucose mesurée par l'HGPO , pourrait prévenir ou au moins retarder l'apparition de la CFRD (Korten et al Front Pediatr. 2022; 10: 852551).

Test de tolérance au glucose (HGPO) avec de 1.75g/kg (max 75g) de glucose

En dehors du test OGTT: Diagnostic de diabète si  

• Glycémie à jeun        ≥ 7.0 mmol/l
• Glycémie aléatoire    ≥ 11.1 mmol/l et symptomatique
• Glycémie                   ≥ 11.1 mmol/l pendant plus de 48 heures
• Glycémie                   ≥ 11.1 mmol/l pendant ou post nutrition entérale sur sonde/stomie pendant plus de 48h

Cibles thérapeutiques pour patients avec CFRD* (Moran 2010) traités

Altération/décompensation de l'équilibre glucidique lors de  

• Exacerbation bronchique
• Infections pulmonaires 
• Déshydratation hypochlorémique hyponatrémique avec alcalose métabolique
• Traitement par glucocorticoïdes
• Malabsorption (insuffisance pancréatique exocrine)
• Syndrome d’obstruction intestinale distale (SOID)
• Insuffisance hépatique avancée

Les complications micro vasculaires (rétino-, néphro-, neuropathie) ont la même fréquence que dans le diabète d’autre cause et sont associées à la durée du diabète et l’équilibre métabolique.

Par contre, il ne semble pas y avoir un risque accru de maladie cardiovasculaire.

• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30094886/